神经病理性疼痛——NK细胞的临床潜在应用之一
神经病理性疼痛（neuropathic pain）是指某种损伤或疾病累及躯体感觉系统而直接导致的疼痛。导致疼痛的周围神经病变可能是由于物理损伤导致神经分支与其外周靶的断开，或化学神经毒性而导致轴突从其末端死亡。损伤后轴突丢失的特征在于Wallerian变性的机制，从而促进免疫细胞随后清除碎片。同时，启动轴突生长的遗传程序，以允许健康神经重新支配靶标，这反过来又得到浸润免疫细胞创造的允许环境的支持。虽然这种对轴突损伤的适应性反应促进了碎片的吞噬作用并最终促进了轴突的再生，但它也有助于神经性疼痛的适应不良症状。
发表在《PAIN》的一篇文献中，作者收集了41例带状疱疹神经痛患者和多发性神经病（PNP）患者脑脊液（CSF），通过流式分析其中的淋巴细胞亚群，我们发现NK细胞的占比与机械性疼痛敏感性（MPS）之间存在负相关，如果NK细胞占比低，疼痛状况会恶化。因此，作者认为NK细胞似乎在神经炎症级联反应中起着保护作用，并可用作慢性疼痛的标志物[1]。
在《Trends in Neurosciences》的一篇文章中，研究人员指出NK细胞有能力清除可能导致疼痛的受损神经细胞，未来或成为安全有效的治疗方式。NK细胞可能针对与神经病理性疼痛有关的多种关键细胞成分，通过NK细胞在周围神经中的直接细胞毒性或免疫调节发挥作用[2]。直接细胞毒性体现在NK细胞能够识别受损神经元细胞表达的RAE1抗原，从而裂解受损的神经细胞[3]。NK细胞还通过消除错位的感觉神经支配的神经末梢，可能有助于恢复正常的感觉功能并减轻疼痛。除此之外，在神经损伤后神经细胞就会开始衰老，而NK细胞可以发挥清除衰老细胞的作用，可有助于减轻神经病理性疼痛。最后NK细胞还可以通过释放因子，调控炎症反应，影响树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的功能，从而进一步影响神经恢复。
到目前为止，临床前研究表明，NK细胞缓解神经性疼痛的治疗效果可能是通过移除异常感觉轴突而产生的。重要的是在这个过程中，NK细胞将不可避免地与其他免疫细胞协同工作，以恢复受损周围神经微环境的动态平衡。治疗性免疫干预的设计应通过吞噬和自噬机制将修复组织重塑的影响降至最低，这两种机制在预防神经损伤后疼痛的慢性化方面可能同样重要。为了充分发挥NK细胞对周围神经病和慢性疼痛的治疗潜力，需要解决关于NK细胞、非神经元细胞和感觉神经元之间不同的神经免疫相互作用的几个重要问题。进一步的翻译和临床研究，以及临床前模型中的机制研究，将需要评估NK细胞免疫疗法是否是治疗神经病理性疼痛的现实选择。
参考文献
[1] Lassen J, Stürner KH, Gierthmühlen J, et al. Protective role of natural killer cells in neuropathic pain conditions. Pain. 2021;162(9):2366-2375. doi:10.1097/j.pain.0000000000002274
[2] Kim HW, Wang S, Davies AJ, Oh SB. The therapeutic potential of natural killer cells in neuropathic pain. Trends Neurosci. 2023;46(8):617-627. doi:10.1016/j.tins.2023.05.008
[3] Davies AJ, Kim HW, Gonzalez-Cano R, et al. Natural Killer Cells Degenerate Intact Sensory Afferents following Nerve Injury. Cell. 2019;176(4):716-728.e18. doi:10.1016/j.cell.2018.12.022
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