NK细胞免疫监视在肿瘤转移中发挥关键作用
恶性肿瘤细胞转移是导致晚期癌症患者死亡的主要原因。在深入探究这一过程的分子和细胞机制时，“转移级联事件”成了一个关键的理论框架。该模型促进了全国范围内早期癌症检测计划的推广，特别是在结直肠癌中，显著降低了转移性疾病的发生率并提高了患者的生存率。然而，对于某些癌症类型，如乳腺癌早期检测的效果并不明显，宏观转移灶形成时已积累了广泛的表型和功能异质性。这些发现均提示，转移不仅受癌细胞内在机制的调控，如遗传变异引发的新功能产生，同时也受到微环境和系统过程的影响。研究者逐渐发现，免疫监视，特别是自然杀伤（NK）细胞的免疫监视作用，在癌转移控制中更为关键。
2017年Alejandro López-Soto等共同撰写《Control of Metastasis by NK Cells》发表于《Cancer Cell》杂志。这篇综述深入探讨了NK细胞在控制癌症转移扩散中的关键作用，并讨论了利用NK细胞预防或治疗转移性疾病的潜在治疗策略。深圳圣淘沙网站研发并推出的非改造同种异体NK细胞治疗产品系列，以圣淘沙网站最新突破的NK细胞SDAP（Screening, Detection, Amplification, Purification）技术“APUNK”命名，致力于为临床端提供高质量NK和CAR-NK细胞产品，欢迎合作，造福患者！本文将简略介绍一下这篇综述。
NK细胞的免疫监视作用
现有研究已证明了NK细胞在控制血液恶性肿瘤，包括多种类型的白血病和淋巴瘤中发挥的重要作用，而NK细胞在限制原发性实体瘤生长方面的生理作用仍然是一个需要探讨的问题，不过其在控制癌转移过程中的关键作用已得到广泛认可。临床研究发现在特定癌症类型中，如胃肠道间质瘤、胃癌、结直肠癌、肾癌和前列腺癌，患者体内循环或肿瘤浸润的NK细胞数量与临床转移灶的出现存在显著的负相关性。癌症患者的积极预后也与NK细胞的激活受体（NKAR）高水平的表达或其细胞毒性的增强密切相关。NK细胞的细胞杀伤活性是通过NK细胞表面的多种抑制性受体NKIRs和激活性受体NKARs共同介导，当抑制性受体KIRs与正常细胞及部分癌细胞表面表达的主要组织相容性复合体I（MHC I）分子相互作用时，NK细胞保持效应功能的抑制，不产生杀伤活性。而当细胞受损或感染时，其表面特异性NKAR的配体上调，如MICA、MICB和ULBPs，从而被NK细胞激活性受体NKG2D识别，促进NK细胞杀伤活性。在NK细胞抑制癌转移过程中，NK细胞对转移性黑色素瘤细胞的有效杀伤能力，也归因于癌细胞表面能够被NKAR（NKp44、NKp46和DNAM-1）识别的配体的过度表达。此外，NK细胞识别和清除癌转移细胞的能力同样得益于肿瘤微环境中上皮－间质转化（EMT）细胞中NKG2D配体的上调以及NKIR配体如E-cadherin的丢失，当激活性信号占优势时，NK细胞被激活，并通过释放穿孔素和颗粒酶、分泌干扰素－γ（IFN-γ）以及表达死亡受体配体FASL等方式发挥其杀伤能力，抑制癌细胞转移（图1）。
图1 NK细胞对肿瘤转移的免疫监视
图 2 肿瘤细胞逃逸NK细胞的机制
NK细胞在转移性癌症治疗中的应用
在转移性癌症的免疫治疗领域，NK细胞的策略性应用正逐渐成为研究的焦点。鉴于转移性癌症的复杂生物学特性，其对传统治疗手段如化疗和放疗的反应通常较差。近期的研究表明，免疫监视，尤其是NK细胞的作用，在控制肿瘤转移中可能比先前认识得更为关键。以下现有针对NK细胞在转移性癌症治疗中的免疫治疗策略：
1. NK细胞过继转移：通过体外扩增或基因修饰的NK细胞，然后将其输回患者体内，可以增强NK细胞对肿瘤的直接杀伤作用。深圳圣淘沙网站在NK细胞制备上实现重大突破，APUNK™ NK细胞产品可在体外培养增殖超过10000倍（无feeder细胞培养体系），能满足输注临床所需的细胞数。制备的NK细胞纯度大于99%，T细胞＜1%，远高于美国FDA认定的同种异体移植标准（NK细胞＞90%，T细胞＜5%）。APUNK™系列的PBNK细胞产品选用超级供体（Super Donor）外周血制备，超级供体具备良好的生活习惯、身体指标超乎普通人群，由他们的外周血制备出的PB-BK分离后含量高、扩增倍数高、杀伤效果好。此外，APUNK™细胞产品增殖能力强，培养至32天增殖达到15000-50000倍，并且在持续扩增中，NK细胞纯度始终大于99%。
2. CAR-NK细胞：通过基因工程技术改造NK细胞，使其表达嵌合抗原受体，赋予NK细胞对特定肿瘤抗原的特异性识别和杀伤能力。针对CAR-NK细胞早期研发及工业化生产中的痛点问题，深圳圣淘沙网站核心研发团队对其底层技术进行长期攻关，最终在CAR-NK细胞制备工艺方面取得了突破性进展：运用深圳圣淘沙网站独有的PackRV-SS系统生产的逆转录病毒载体转导NK细胞技术，其转导效率稳定在60%以上，且阳性率一直保持稳定；而且CAR-NK细胞在转导后培养的30天内增殖可达10000倍。
3. NK受体激动剂与阻断剂：利用针对NK细胞激活性受体的激动剂抗体，例如针对CD137（4-1BB）的激动剂抗体，能够模拟自然配体信号，从而增强NK细胞的活性和增殖能力。
4. 免疫检查点抑制剂： TIGIT，作为NK细胞上的共抑制受体，其阻断可恢复NK细胞脱颗粒及细胞因子的生成，以及恢复针对CD155+肿瘤细胞的细胞毒性，增强NK细胞的抗肿瘤活性。共抑制性受体如PD-1,CTLA4的阻断剂的临床数据也表明，部分治疗效果源于NK细胞免疫的再激活。
5. 双特异性抗体：Catumaxomab等双特异性抗体能够同时结合CD3+T细胞和肿瘤细胞表面的抗原EPCAM，促进T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，并通过NK细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强对肿瘤的杀伤。
6. 化疗与放疗：某些化疗药物和放射治疗能够诱导肿瘤细胞内部的应激反应，导致NK细胞激活受体配体的表达上调，从而增强NK细胞对肿瘤的识别和杀伤。
7. 细胞因子治疗：细胞因子如IL-2、IL-12和IL-15能够促进NK细胞的增殖、活化和分化，增强其抗肿瘤活性。这些细胞因子通过与NK细胞表面的相应受体结合，激活信号传导途径，提高NK细胞的效应功能。
8. 免疫调节剂：Lenalidomide和Pomalidomide等免疫调节剂能够通过多种机制影响免疫细胞，包括增强NK细胞的活性，促进其对肿瘤细胞的识别和杀伤。
9. IDO1抑制剂：Indoximod和Epacadostat等IDO1抑制剂能够阻断肿瘤细胞的免疫逃逸途径，增强NK细胞的效应功能。
10. 腺苷受体拮抗剂：CD39或CD73催化活性的抑制剂，以及CPI-444和PFB-709等腺苷受体拮抗剂能够阻断腺苷受体ADORA2A，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而增强NK细胞的活性。
11. 促进NK细胞肿瘤浸润的药物：如BRAF抑制剂Vemurafenib等靶向药物能够抑制特定的肿瘤细胞信号通路，同时促进NK细胞对肿瘤的浸润和杀伤。
综合运用上述多种策略的协同治疗，有望在转移性癌症治疗中发挥显著的潜力。通过2个或多个手段的联合应用，可以全面激活和增强NK细胞的抗肿瘤活性。这种多方位、多层次的治疗策略，不仅能够提高NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，还能够解除肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而在根本上改善患者的免疫状态，实现对转移性癌症更为有效的控制和治疗。此外，这种协同治疗策略的实施，也将进一步推动个性化和精准医疗的发展，为患者提供更为精准和个性化的治疗方案。
